Thiết bị tạo hạt ướt hoạt động như một quy trình được kết nối chứ không phải như ba máy độc lập. Máy trộn cắt cao-phải phân phối chất kết dính và tạo ra các hạt ướt có thể xả ra, di chuyển qua đường dẫn chuyển và hóa lỏng đều trong máy sấy. Nhiều vấn đề chuyển giao bắt đầu khi khối ướt ở thượng nguồn quá dính, quá đặc, kích thước quá rộng hoặc bị giữ quá lâu trước khi khô. Chẩn đoán giao diện bằng cách kiểm tra việc phân phối chất kết dính, phản ứng tải của máy tạo hạt, hành vi xả, thời gian chuyển và quá trình hóa lỏng của máy sấy theo thứ tự đó. Mọi giới hạn vận hành đều phải xuất phát từ công thức, thiết kế thiết bị, hồ sơ lô đã được phê duyệt và phạm vi quy trình được xác nhận.
Máy tạo hạt trộn cắt cao-được sử dụng trong dây chuyền thiết bị tạo hạt ướt.
Mỗi đơn vị phải cung cấp những gì cho bước tiếp theo
Dây chuyền tạo hạt ướt thành công khi mỗi hoạt động của đơn vị tạo ra trạng thái vật liệu mà đơn vị tiếp theo có thể xử lý. Điều này có nghĩa là câu hỏi lựa chọn rộng hơn công suất tàu hoặc công suất động cơ. Hệ thống tạo hạt, chuẩn bị và phân phối chất kết dính, máy nghiền ướt hoặc máy làm sạch khi sử dụng, đường vận chuyển và máy sấy tầng-chất lỏng phải được đánh giá là một chuỗi xử lý-vật liệu.
Sự trộn cắt cao-tạo ra khối ướt
Máy tạo hạt trộn tốc độ cao sử dụng bánh công tác chính để di chuyển lớp bột và máy băm để phân tán các cục cục bộ. Chất lỏng kết dính được đưa vào trong khi bột đang chuyển động. Các hạt thu được phụ thuộc vào đặc tính công thức, độ đồng nhất của hỗn hợp khô,-nồng độ chất kết dính và độ nhớt, sự phân bố giọt, tốc độ bổ sung, tổng lượng chất lỏng, hoạt động của cánh quạt và máy băm, thời gian tạo khối ướt và đổ đầy mẻ. Các biến này tương tác. Cài đặt hoạt động cho một công thức hoặc thang đo không thể được chuyển dưới dạng giá trị chung.
cácMáy tạo hạt trộn cắt cao cấp SED Pharma-cung cấp sự sắp xếp thiết bị cơ bản. Trong quá trình lựa chọn, hãy xác nhận rằng hình dạng bình chứa, vị trí phun, phản hồi truyền động, thiết kế xả và khả năng tiếp cận làm sạch phù hợp với lô và hệ thống chất kết dính dự định.
Hệ thống chất kết dính kiểm soát vị trí và cách thức chất lỏng đến
Hệ thống chất kết dính bao gồm việc chuẩn bị, điều kiện giữ, khuấy trộn khi được yêu cầu, lọc nếu cần, một máy bơm, đường ống hoặc đường ống và một hoặc nhiều vòi phun. Công việc của nó là cung cấp chất lỏng nhất quán ở nồng độ và điều kiện vật lý đã được xác nhận. Chỉ riêng tốc độ bơm ổn định không chứng tỏ được việc bổ sung chất kết dính ổn định. Những thay đổi về độ nhớt, nhiệt độ, lắng đọng chất rắn, hạn chế dòng, làm ướt vòi phun, áp suất không khí để nguyên tử hóa hoặc vị trí vòi phun-đến-có thể làm thay đổi kiểu phun và khả năng tiếp xúc với chất lỏng cục bộ.
Trước một lô, hãy xác minh danh tính và nồng độ chất kết dính, tính đồng nhất của dung dịch, thời gian giữ có thể sử dụng, mồi dây chuyền, tình trạng vòi phun và kiểm tra phân phối được xác định trong SOP. Đối với chất kết dính huyền phù, hệ thống cũng có thể cần được khuấy trộn có kiểm soát để tránh lắng đọng. Nếu chất kết dính chứa dung môi dễ bay hơi hoặc nguy hiểm thì việc lựa chọn thiết bị phải giải quyết các yêu cầu về ngăn chặn, khả năng tương thích của vật liệu, thông gió, nối đất và các yêu cầu hiện hành về an toàn tại địa điểm.
Việc chuyển giao phải bảo toàn dòng chảy và sự hóa lỏng
Sau khi tạo hạt, khối ướt phải rời khỏi bát mà không được lưu giữ lâu hoặc lưu giữ có chọn lọc. Lộ trình vận chuyển có thể bao gồm xả trọng lực, máy nghiền ướt, bộ thu chứa, vận chuyển chân không hoặc lắp trực tiếp vào bát sản phẩm máy sấy. Mỗi lựa chọn có thể thay đổi thời gian cư trú hiệu quả và ứng suất cơ học. Những khúc cua hẹp, ống mềm dài, khe hở nhỏ hoặc máy nghiền ướt có kích thước nhỏ có thể thúc đẩy sự lem và tích tụ. Nghiền quá mức có thể tạo ra các hạt mịn, trong khi việc loại bỏ không đủ có thể đưa các chất kết tụ lớn vào máy sấy.
Máy sấy nhận được tải trọng có mật độ khối ướt, sự phân bổ kích thước- hạt cụ thể, độ kết dính và phân bổ độ ẩm. Những đặc tính đó quyết định liệu giường có thể giãn nở và lưu thông dưới luồng không khí có sẵn hay không. Quá trình chuyển giao chỉ hoàn tất khi các hạt ướt được chuyển tạo thành một tầng sôi có thể lặp lại trong phạm vi hoạt động đủ tiêu chuẩn của máy sấy.
Tại sao quá trình chuyển giao hạt ướt trở nên không ổn định
Sự cố có thể nhìn thấy ở máy sấy thường bắt đầu từ phía ngược dòng, nhưng triệu chứng này không tự xác định được nguyên nhân. Giường bị sập có thể phản ánh khối lượng-ướt quá mức, khối kết tụ lớn, tải quá mức, luồng không khí bị hạn chế, vấn đề về bộ lọc hoặc lỗi phân phối không khí-. Tương tự như vậy, sự tích tụ thành trong máy tạo hạt có thể là do vị trí phun, tính lưu biến của chất kết dính, tính chất vật liệu hoặc cấu hình bổ sung không phù hợp. Sử dụng bằng chứng từ cả hai phía của ranh giới chuyển giao.
| Tình trạng quan sát được | Nguyên nhân có thể | Kiểm tra xác nhận | Hành động được kiểm soát |
|---|---|---|---|
| Vết bẩn ướt khi xả | Làm ướt cục bộ quá mức; công thức gắn kết; giữ ướt lâu; ổ cắm hạn chế | Xem xét xu hướng chất kết dính và phản ứng tải của máy tạo hạt; kiểm tra bát, ổ cắm và đường chuyển; ghi lại thời gian chuyển giao | Khôi phục vòi phun và tình trạng giao hàng; loại bỏ các hạn chế cơ học; chỉ đánh giá hồ sơ liên kết hoặc thời gian thông qua quy trình thay đổi đã được phê duyệt |
| Các cục ướt lớn được đưa vào máy sấy | Phân tán chất kết dính kém; hành động chopper yếu; máy nghiền ướt bị bỏ qua hoặc quá tải | Mẫu ở đầu xả và đầu vào máy sấy; so sánh bằng chứng về vật liệu và kích thước hạt- được giữ lại; kiểm tra tình trạng màn hình và cánh quạt | Sửa lỗi cơ khí đã được xác minh; thiết lập một bước giảm giá hợp lý và sàng lọc trong chiến lược đã được xác thực |
| Giường máy sấy sẽ không sôi đều | Tải ướt quá đặc hoặc dính; kích thước kết tụ rộng; bát quá tải; luồng không khí bị hạn chế | Kiểm tra khối lượng được truyền, xu hướng áp suất và luồng không khí, tình trạng bộ lọc, tình trạng bộ phân phối và chuyển động của giường | Sửa lỗi luồng không khí hoặc tải; khảo sát khối lượng ướt ở thượng nguồn trước khi tăng nhiệt độ sấy |
| Thời gian khô khác nhau giữa các lô | Phân phối chất kết dính biến đổi; độ trễ truyền thay đổi; khối lượng ướt không đồng đều; lấy mẫu hoặc điểm cuối không nhất quán | So sánh lượng chất kết dính và thời gian bổ sung,-với-thời gian sấy, điều kiện đầu vào, xu hướng khí thải và mẫu độ ẩm | Chuẩn hóa trình tự bàn giao và phương pháp lấy mẫu; chỉ điều chỉnh các thông số đã được xác nhận sau khi xem xét rủi ro |
| Quá nhiều hạt mịn sau khi sấy | Dưới{0}}được tạo hạt; hao mòn trong chuyển giao; kích thước ướt hoặc khô tích cực; căng thẳng máy sấy quá mức | So sánh sự phân bố kích thước trước khi chuyển, sau khi chuyển và sau khi sấy | Xác định vị trí giai đoạn tạo tiền phạt, sau đó sửa tình trạng thiết bị hoặc cài đặt đã được xác thực đó |
Cách chẩn đoán giao diện theo đúng thứ tự
Bắt đầu bằng các bản ghi và quan sát có thể tách biệt hành vi lập công thức khỏi tình trạng thiết bị. Không bắt đầu bằng cách tăng tốc độ cánh quạt, tăng áp suất phun hoặc tăng nhiệt độ máy sấy. Những thay đổi đồng thời làm cho bằng chứng khó diễn giải hơn và có thể đưa quy trình ra ngoài phạm vi được phê duyệt.
- Xác nhận đầu vào hàng loạt. Xác minh danh tính vật liệu, các đặc tính cụ thể của lô-được sử dụng trong chiến lược kiểm soát, khối lượng mẻ, quá trình hoàn thiện hỗn hợp-khô, thành phần chất kết dính, điều kiện lưu giữ chất kết dính và cách thiết lập thiết bị đã được phê duyệt.
- Xác minh việc giao chất kết dính. Kiểm tra hồ sơ chuẩn bị, trạng thái trộn hoặc khuấy trộn, mồi đường ống, tình trạng bơm và vòi phun, bằng chứng mẫu phun khi quy trình cho phép, khối lượng hoặc thể tích được phân phối thực tế và thời gian bổ sung. Điều tra những khác biệt không giải thích được trước khi thay đổi máy tạo hạt.
- Xem xét bằng chứng về độ cắt hạt cao-. So sánh xu hướng tải hoặc mô-men xoắn của động cơ, thời gian bổ sung, thời gian tạo khối ướt, quan sát bát, hành vi phóng điện và bất kỳ thử nghiệm điểm cuối nào đã được xác nhận. Hãy coi một xu hướng là bằng chứng hỗ trợ chứ không phải là điểm cuối chung.
- Kiểm tra xả và chuyển. Ghi lại thời gian từ khi hoàn thành tạo hạt đến khi đưa vào máy sấy. Kiểm tra vật liệu còn sót lại, vết bẩn, cặn ống hoặc máng trượt, tình trạng-màn hình máy nghiền ướt và bằng chứng về sự phân tách hoặc hao mòn. Lấy mẫu trước và sau khi chuyển giao khi kế hoạch điều tra cho phép.
- Xác nhận sự sẵn sàng và hóa lỏng của máy sấy. Xác minh việc lắp đặt bát sản phẩm, tình trạng bộ lọc và bộ phân phối, khối lượng được truyền, phản ứng của luồng không khí và áp suất, tình trạng-không khí đầu vào và chuyển động của giường có thể nhìn thấy hoặc được thiết bị đo. Việc tăng nhiệt độ không thể khắc phục được tình trạng lớp đệm không hóa lỏng.
- So sánh chất lượng hạt qua ranh giới. Sử dụng các thử nghiệm đã được phê duyệt về độ ẩm, sự phân bố{1} kích thước hạt, mật độ khối, dòng chảy và hiệu suất xuôi dòng. Chọn các vị trí lấy mẫu có thể xác định xem sự thay đổi xuất hiện trong máy tạo hạt, đường vận chuyển hay máy sấy.
Cách chọn thiết bị tạo hạt ướt tương thích
Khả năng tương thích của thiết bị bắt đầu bằng phong bì vật liệu và lô. Xác định khối lượng mẻ và thể tích ướt theo kế hoạch, phạm vi mật độ khối dự kiến, loại chất kết dính và lưu biến, độ bền hạt, độ kết dính khối ướt, nhu cầu dung môi và ngăn chặn, phương pháp làm sạch cần thiết và các thuộc tính chất lượng được sử dụng để đánh giá quy trình. Sau đó đánh giá mọi giao diện dựa trên cùng một phong bì.
| Khu vực lựa chọn | Câu hỏi cần giải quyết |
|---|---|
| Phạm vi làm việc của máy tạo hạt | Lô dự kiến có thể duy trì chuyển động của bột trước và trong khi bổ sung chất lỏng không? Phản ứng truyền động và trực thăng có thể đo lường được và lặp lại được không? |
| Phạm vi phân phối chất kết dính | Hệ thống có thể chuẩn bị, giữ, đo và phun chất kết dính mà không lắng, tạo xung, tắc nghẽn hoặc thay đổi nhiệt độ không kiểm soát được không? |
| Xả và định cỡ ướt | Diện tích đầu ra, hoạt động của van, hình dạng máy nghiền, lối vào màn hình và đường dẫn chuyển có phù hợp với khối lượng ướt dự kiến có độ kết dính cao nhất không? |
| Chuyển giao và ngăn chặn | Tuyến đường có thể đáp ứng các yêu cầu về-thời gian vận chuyển, bụi hoặc dung môi, làm sạch và-sự tiếp xúc của người vận hành mà không bị trì hoãn-quá mức không? |
| Tải máy sấy và luồng không khí | Máy sấy có thể hóa lỏng tải ướt dự kiến trong phạm vi hoạt động đủ tiêu chuẩn bằng các bộ lọc, phân phối không khí và giám sát điểm cuối phù hợp không? |
| Kiểm soát và dữ liệu | Hồ sơ lô có thể sắp xếp việc bổ sung chất kết dính, phản ứng của máy tạo hạt, xả, chuyển, nạp máy sấy, luồng không khí, nhiệt độ, áp suất và độ ẩm trên một dòng thời gian không? |
Xem lạiphạm vi tạo hạt ướtcho các cấu hình tạo hạt vàdòng máy sấy tầng chất lỏngcho giai đoạn sấy ở hạ lưu. Dung lượng bảng tên chỉ là màn hình ban đầu. Đánh giá của nhà cung cấp cũng phải đề cập đến trạng thái vật liệu khi xả, phương pháp vận chuyển, tải máy sấy có thể sử dụng, khả năng làm sạch, kiểm soát và bằng chứng cần thiết để đánh giá chất lượng địa điểm.
Máy sấy tầng chất lỏng{0}}theo mẻ để bàn giao thiết bị tạo hạt ướt ở hạ lưu.
Những gì cần được kiểm tra trước khi phát hành vào sản xuất
Chuỗi thiết bị được kết nối phải được thử nghiệm với một giao thức xác định, không được chấp nhận chỉ từ các cuộc trình diễn máy riêng lẻ. Nghiên cứu nên thách thức phạm vi hoạt động dự định và bao gồm khối lượng ướt hoặc điều kiện tải trọng hợp lý nhất. Ở mức tối thiểu, hãy đánh giá tính nhất quán của quá trình phân phối chất kết dính, chuyển động của khối-bột và ướt, độ hoàn thiện của quá trình xả hạt, thời gian vận chuyển và khả năng giữ-, định cỡ ướt, tải máy sấy, hóa lỏng lớp sôi, độ đồng đều của quá trình sấy khô và phép đo điểm cuối có thể lặp lại.
Liên kết bằng chứng thiết bị với chất lượng sản phẩm. Sự phân bố độ ẩm và{1}}kích thước hạt rất quan trọng vì các hạt sẽ được nghiền, trộn, đóng gói hoặc nén sau khi sấy khô. Tùy thuộc vào dạng bào chế và chiến lược kiểm soát, bằng chứng cuối cùng có thể bao gồm dòng chảy, độ đồng nhất của hỗn hợp, trọng lượng và độ cứng của viên thuốc, độ rã, độ hòa tan, đặc tính làm đầy viên nang hoặc độ ổn định. Các thử nghiệm bắt buộc và tiêu chí chấp nhận phải đến từ chương trình xác nhận và phát triển sản phẩm.
Hướng dẫn của FDA phân biệt quá trình tạo hạt có độ cắt cao-ướt với quá trình tạo hạt-chất lỏng và mô tả việc làm khô lớp chất lỏng-là quá trình làm nóng trực tiếp lớp chất rắn hóa lỏng. XemPhụ lục Thiết bị Sản xuất SUPAC của FDAvàHướng dẫn kiểm tra dạng bào chế rắn uống của FDA. ICH Q8(R2) xử lý các biến số tạo hạt và sấy khô như một phần của hiểu biết về sản phẩm và quy trình; xemHướng dẫn phát triển dược phẩm ICH Q8(R2). Những nguồn này hỗ trợ chiến lược kiểm soát dựa trên rủi ro-nhưng không cung cấp công thức chung cho một công thức cụ thể.
Nếu một thay đổi đối với hệ thống chất kết dính, máy tạo hạt, đường vận chuyển, máy nghiền hoặc máy sấy có thể ảnh hưởng đến quy trình đã được phê duyệt hoặc xác thực, hãy đánh giá quy trình đó thông qua quy trình-kiểm soát thay đổi của cơ sở. Tuân theo SOP hiện hành, đánh giá rủi ro chất lượng, kế hoạch đánh giá chất lượng và các yêu cầu về xác nhận hoặc quy định trước khi sử dụng thường xuyên.
Câu hỏi thường gặp về thiết bị tạo hạt ướt
Thiết bị nào được sử dụng trong tạo hạt ướt?
Hệ thống thiết bị tạo hạt ướt điển hình có thể bao gồm máy trộn bột khô, máy tạo hạt trộn tốc độ cao-, hệ thống phun và chuẩn bị chất kết dính, máy nghiền ướt hoặc máy khử cặn, đường vận chuyển và máy sấy tầng{1}}chất lỏng. Sự sắp xếp chính xác phụ thuộc vào công thức, phạm vi lô, nhu cầu ngăn chặn, chiến lược làm sạch và quy trình được xác nhận.
Máy tạo hạt trộn cắt cao-có tác dụng gì?
Máy tạo hạt trộn có độ cắt cao-kết hợp chuyển động của bột, phân phối chất kết dính và tạo khối ướt. Cánh quạt của nó di chuyển giường trong khi máy băm giúp phân tán các cục cục bộ. Thiết bị phải phù hợp với đặc tính vật liệu và bao bì lô; kích thước động cơ hoặc thể tích bình chứa không xác định được chất lượng hạt.
Hệ thống chất kết dính ảnh hưởng đến hiệu suất của thiết bị tạo hạt ướt như thế nào?
Hệ thống chất kết dính kiểm soát nồng độ chất lỏng, độ đồng nhất, tốc độ phân phối, phân bố giọt và vị trí phun. Bơm, ống, vòi phun, khuấy trộn, độ nhớt, lắng và hạn chế đường ống đều có thể thay đổi cách chất lỏng tiếp cận lớp bột. Những điều kiện này phải được xác minh theo quy trình đã được phê duyệt thay vì được coi là cài đặt chung.
Quá trình tạo hạt ướt kết nối với-sấy khô bằng chất lỏng như thế nào?
Máy tạo hạt phải thải ra một khối ướt có thể di chuyển qua đường vận chuyển và tạo thành một tầng sôi có thể lặp lại trong máy sấy. Kiểm tra mật độ khối ướt, độ kết dính, kích thước kết tụ, độ trễ chuyển, tải máy sấy, luồng không khí, phản ứng áp suất, bộ lọc và phân phối không khí trước khi thay đổi nhiệt độ sấy.
Cần kiểm tra những gì khi thiết bị tạo hạt ướt tạo ra kết quả sấy thay đổi?
So sánh hồ sơ chuẩn bị và phân phối chất kết dính, phản ứng tải của máy tạo hạt, điều kiện xả, thời gian truyền, khối lượng chuyển, tầng sôi của máy sấy, xu hướng luồng không khí và áp suất cũng như mẫu độ ẩm. Tách biệt hành vi lập công thức khỏi lỗi thiết bị trước khi thay đổi thông số đã xác thực và ghi lại mọi thay đổi thông qua SOP tại cơ sở và đánh giá rủi ro.
Phần kết luận
Thiết bị tạo hạt ướt phải được chọn và kiểm soát như một quy trình xử lý vật liệu-được kết nối. Máy tạo hạt có độ cắt-cao phải tạo ra khối ướt có thể chuyển được, hệ thống chất kết dính phải phân phối chất lỏng một cách nhất quán và quá trình chuyển giao phải nạp lớp hóa lỏng mà không bị trễ, nhòe, hao mòn hoặc phân tách không kiểm soát được. Khi hiệu suất thay đổi, hãy so sánh bằng chứng từ quá trình chuẩn bị chất kết dính thông qua quá trình hóa lỏng máy sấy trước khi thay đổi điểm đặt. Phương pháp tiếp cận dựa trên giao diện-này giúp nhóm tìm ra giai đoạn thực tế gây ra sự cố và xác định các yêu cầu về thiết bị phù hợp với công thức và quy trình đã được xác thực.
SED Pharmacó thể xem xét dây chuyền tạo hạt ướt đã được lên kế hoạch hoặc hiện có dưới dạng giao diện thiết bị thay vì các máy biệt lập. Gửi các đặc tính vật liệu không-bí mật của công thức, phạm vi lô, loại chất kết dính và phương pháp phân phối, dữ liệu về máy tạo hạt và máy sấy hiện tại, sắp xếp vận chuyển và vấn đề chuyển giao được quan sát thông quayêu cầu kỹ thuậtđể có được đánh giá-so sánh thiết bị ban đầu.
Để biết bối cảnh quy trình liên quan, hãy xemtối ưu hóa quá trình tạo hạt ướt, các thành phần chính của máy tạo hạt ướt, Vàthời gian tạo hạt và độ cứng của hạt. Những bài viết này giải quyết các câu hỏi liền kề; Bài viết này vẫn tập trung vào các giao diện thiết bị và điều khiển chuyển giao.